COLUMBUS-studien: Femårsuppföljning

COLUMBUS-studien: Femårsuppföljning av effekt och säkerhet av BRAF-hämmaren enkorafenib (Braftovi) i kombination med MEK-hämmaren binimetinib (Mektovi) hos patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600-mutation.

Abstrakt

Fas III COLUMBUS-studien visade att kombinationsbehandling med BRAF-hämmaren enkorafenib och MEK-hämmaren binimetinib resulterar i längre progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad jämfört med BRAF-hämmaren vemurafenib, samtidigt som den ger en positiv effekt på upplevt hälsotillstånd för patienter med avancerad melanom och en BRAF V600-mutation. Den nyligen publicerade 5-årsuppdateringen av COLUMBUS-studien visade fortsatta långsiktiga fördelar och en konsistent säkerhetsprofil för enkorafenib i kombination med binimetinib hos patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom med en BRAF V600-mutation.

Introduktion

Nästan 50 % av melanomen innehåller BRAF V600-mutationer som leder till konstitutiv aktivering av den mitogenaktiverade proteinkinasvägen och ökad celltillväxt och proliferation. Kombinationsbehandling med hämmare av BRAF och det mitogenaktiverade proteinkinaskinaset (MEK) är nu en del av European Society for Medical Oncology (ESMO) rekommendationer för behandling av lokalt avancerat eller metastaserande melanom med en BRAF V600 mutation.1

I COLUMBUS-studien tilldelades 577 patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom med en BRAF V600-mutation, obehandlat eller fortskridande efter första linjens immunterapi, i förhållandet 1:1:1: 192 till enkorafenib i kombination med binimetinib, 191 till vemurafenib och 194 till enkorafenib. Baslinjekarakteristika var likartade mellan grupperna.2,3 Resultat på progressionsfri överlevnad (PFS), totalöverlevnad (OS) och livskvalitet har publicerats;2–4 behandling med enkorafenib i kombination med binimetinib gav förlängd PFS jämfört med vemurafenib (14,9 vs 7,3 månader) ; hazardkvot [HR], 0,51; 95 % CI, 0,39 – 0,67).5 Kombinationsbehandling förlängde också median OS jämfört med vemurafenib (33,6 vs 16,9 månader; HR, 0,61; 95 % CI, 0,48 – 0,79).5 Ytterligare behandling med enkorafenib i kombination med binimetinib förbättrade livskvaliteten jämfört med vemurafenib, vilket framgår av resultaten från Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma (FACT-M) och European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC QLQ-C30) ) frågeformulär; Postbaslinje-poängen var 3,03 poäng högre för FACT-M (P<0,0001) och 5,28 poäng högre för EORTC QLQ-C30 (P=0,0042).4

Huvudresultat:

Vid 5-års uppföljningsperioden fick 13 % fortfarande behandling med enkorafenib i kombination med binimetinib jämfört med 2,1 % för vemurafenib. Av de 87 % som avbröt behandlingen i gruppen med enkorafenib i kombination med binimetinib berodde 55,2 % på sjukdomsprogression och 12 % på biverkningar (AE).5

PFS-frekvensen var högre med enkorafenib i kombination med binimetinib vid varje årlig analys: enkorafenib i kombination med binimetinib jämfört med vemurafenib (HR 0,51; 95 % CI 0,40 – 0,67; P<0,0001).5,6 PFS för enkorafenib i kombination med binimetinib vid 5 år var 23 % jämfört med 10 % för vemurafenib (Figur 1).5

OS-frekvensen för enkorafenib i kombination med binimetinib var högre vid varje årlig analys jämfört med vemurafenib (HR, 0,64; 95 % KI 0,50 – 0,81; P<0,001).5,6 Efter 5 år var OS-frekvensen för enkorafenib i kombination med binimetinib 35 % jämfört med 21 % för vemurafenib (Figur 2).5

Central granskning visade att 92 % av patienterna som behandlades med enkorafenib i kombination med binimetinib uppnådde sjukdomskontroll, med en duration i median på 18,6 månader (95 % CI 12,7 till 27,6). Fullständigt svar uppnåddes hos 14,1 % av patienterna i gruppen med enkorafenib i kombination med binimetinib jämfört med 8,4 % för gruppen som fick vemurafenib. Den vanligaste första efterföljande behandlingen efter studiebehandling i båda armarna var anticytotoxisk T-cellslymfocyt-4 (anti-CTLA-4) eller hämmare av programmerad celldöd-1 receptor (anti-PD-1) som monoterapi eller i kombination.5

Säkerhetsprofilen som observerades vid 5-årsuppföljningen överensstämde med tidigare rapporter,2,3 med biverkningar av grad 3–4 förekom hos 70 % och 66 % av patienterna i grupperna enkorafenib i kombination med binimetinib respektive vemurafenib. I gruppen som fick enkorafenib i kombination med binimetinib var biverkningar som ledde till dosjustering eller avbrott; gastrointestinala biverkningar (17 %), ögonsjukdomar (12 %), pyrexi (6 %), minskad ejektionsfraktion (5 %) och ökat gamma-glutamyltransferas (5 %). %). Dödsfall under behandling var 13 % och 11 % i grupperna enkorafenib i kombination med binimetinib respektive vemurafenib; de flesta berodde på underliggande sjukdom.5

Konklusion

Även om analyser av 5-årsuppföljningen är post hoc och beskrivande, visade resultaten från COLUMBUS-studien fortsatta långsiktiga fördelar med enkorafenib i kombination med binimetinib för patienter med icke-resektabelt eller metastaserande melanom med en BRAF V600-mutation. Efter 5 år levde 35 % av patienterna som behandlades med enkorafenib i kombination med binimetinib i COLUMBUS-studien, med 23 % kvarstående progressionsfria och 14,1 % hade uppnått komplett respons. Vid varje årlig analys var PFS- och OS-frekvensen högre i gruppen som fick enkorafenib i kombination med binimetinib jämfört med gruppen som fick vemurafenib. Biverkningar med enkorafenib i kombination med binimetinib överensstämde med tidigare rapporter och inga nya säkerhetssignaler observerades i denna 5-årsuppföljning.

 

Figures

Figur 1. Kaplan-Meier analys av progressionsfri överlevnad (PFS) hos alla patienter. 5-års PFS-frekvensen för enkorafenib i kombination med binimetinib var 23 % jämfört med 10 % för vemurafenib; medianuppföljningen var 40,8 månader. HR, riskkvot; CI, konfidensintervall. Figur redigerad från Dummer et al.5

 

Figur 2. Kaplan-Meier analys av totalöverlevnad (OS) hos alla patienter. 5-års OS-frekvensen för enkorafenib i kombination med binimetinib var 35 % jämfört med 21 % för vemurafenib; medianuppföljningen var 70,4 månader. HR, riskkvot; CI, konfidensintervall. Figur redigerad från Dummer et al.55

 

SE/MEKT/10/22/0001

Hur intressant var artikeln?
Uppdaterad: 24 februari, 2023
Kort produktresumé för Braftovi® (enkorafenib) + Mektovi® (binimetinib)

Braftovi® (enkorafenib) hårda kapslar 50 mg eller 75 mg, Rx, F. Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EC03. Indikation: I kombination med binimetinib för behandling av vuxna patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAFV600-mutation. Varningar och försiktighet: Risk för blödningar, synrubbningar och/eller ögonbiverkningar såsom uveit, irit och iridocyklit, nya primära maligniteter, samt avvikande levervärden. Iaktta försiktighet vid behandling av patienter vars sjukdom progredierat på en tidigare BRAF-hämmare, med hjärnmetastaser, vänsterkammardysfunktion, riskfaktorer för QT-förlängning, lätt nedsatt leverfunktion, samt gravt nedsatt njurfunktion. Rekommenderas inte till patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Tumörlyssyndrom vilket kan vara dödligt, har associerats med användandet av binimetinib i kombination med enkorafenib. Innan patient tar enkorafenib måste ett validerat test utföras som bekräftar förekomsten av BRAF V600-mutation. Samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare eller grapefruktjuice ska undvikas. Måttliga CYP3A4-hämmare, inducerare samt substrat ska administreras med försiktighet. Substanser som är substrat till UGT1A1 eller transportproteiner ska administreras med försiktighet. Fertilitet, graviditet och amning: Enkorafenib rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Användare av hormonella preventivmedel rekommenderas att använda ytterligare en metod, t.ex. barriärmetod (som kondom). Det är okänt om enkorafenib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Kontakt: Pierre Fabre Pharma Norden AB, www.pierrefabrepharma.se. Datum för översyn av produktresumén: 2024-03-19. För mer information och pris, se fass.se.

SE--04-24-2400004

 

Mektovi® (binimetinib) filmdragerade tabletter 15 mg, Rx, F. Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EE03. Indikation: I kombination med enkorafenib för behandling av vuxna patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAFV600-mutation. Varningar och försiktighet: Risk för blödningar, synrubbningar och/eller ögonbiverkningar såsom RPED och RVO, förhöjt kreatinfosfokinas och rabdomyolys, hypertoni, venös tromboembolism, pneumoni/interstitiell lungsjukdom, nya primära maligniteter, samt avvikande levervärden. Iaktta försiktighet vid behandling av patienter vars sjukdom progredierat på en tidigare BRAF-hämmare, med hjärnmetastaser, eller vänsterkammardysfunktion. Tumörlyssyndrom vilket kan vara dödligt, har associerats med användandet av binimetinib i kombination med enkorafenib. Rekommenderas inte till patienter med RVO i anamnesen, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, eller med laktosintolerans. Innan patient tar binimetinib måste ett validerat test utföras som bekräftar förekomsten av BRAF V600-mutation. Samtidig administrering med UGT1A1-inducerare ska användas med försiktighet. OAT3- samt CYP1A2-substrat ska användas med försiktighet. CYP1A2-inducerare och inducerare av P-gp transportproteiner kan minska binimetinibexponeringen.  Fertilitet, graviditet och amning: Binimetinib rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med binimetinib. Det är okänt om binimetinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Kontakt: Pierre Fabre Pharma Norden AB, www.pierrefabrepharma.se. Datum för översyn av produktresumén: 2024-03-21. För mer information och pris, se fass.se.

SE--04-24-2400002

 

Om du vill rapportera en biverkan eller oönskad händelse kan du klicka på länken nedan.
Du kan även kontakta biverkningsenheten på Pierre-Fabre Pharma Norden AB. Telefon: 08-625 33 50.
Postadress: Karlavägen 108, 115 26, Stockholm, Sweden. vigilancenorden@pierre-fabre.com.

Referenser
1 Keilholz U, Ascierto PA, Dummer R, et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of metastatic melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol 2020;31(11):1435–48.
2 Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(5):603–15.
3 Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(10):1315–27.
4 Gogas H, Dummer R, Ascierto PA, et al. Quality of life in patients with BRAF-mutant melanoma receiving the combination encorafenib plus binimetinib: Results from a multicentre, open-label, randomised, phase III study (COLUMBUS). Eur J Cancer 2021;152:116–28.
5 Dummer R, Flaherty KT, Robert C, et al. COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600–Mutant Melanoma. J Clin Oncol 2022;JCO.21.02659.
6 Altman DG, Bland JM. How to obtain the P value from a confidence interval. BMJ [Internet] 2011;343. Available from: https://www.bmj.com/content/343/bmj.d2304
Pierre Fabre använder cookies och andra spårningsfunktioner för att optimera webbplatsens prestanda och funktionalitet, mäta målgruppen och anpassa innehållet (annonseringen) efter dina intresseområden. Mer information om hanteringen av dina personuppgifter och dina rättigheter finns i vår sekretesspolicy. Om du vill ställa in eller inaktivera cookies klickar du på Cookie-inställningar.
Är du hälso- och sjukvårdspersonal?
Denna site är avsedd för hälso- och sjukvårdspersonal i Sverige, klicka ja nedan så kommer du in på webbplatsen. Klickar du nej kommer du till
pierre-fabre.com/se-se.
NEJ

Du öppnar nu en extern webbplats


Pierre-Fabre ansvarar inte för innehållet på andras hemsidor. Klicka på "Öppna länk" om du vill fortsätta.
Öppna länk